Esses medicamentos pertencem à classe dos inibidores da mTOR (mammalian target of rapamycin). Dessa forma, agem inibindo a ativação e proliferação de linfócitos (B e T) que ocorre em resposta à liberação de citocinas inflamatórias. Isso os diferencia dos inibidores da calcineurina, que atuam inibindo a produção de citocinas.

 Apresentação

* Sirolimo (comprimidos de 1 e 2 mg): Usualmente, iniciamos com a dose de 3 mg/dia (2 a 5 mg/dia) e realizamos ajustes conforme a concentração no vale (C0), medida uma hora antes da dose diária. É importante aguardar 7 dias após o início ou ajuste de dose para avaliar o novo nível sanguíneo, garantindo assim que a estabilidade foi alcançada.

* Everolimo (comprimidos de 0,5 mg, 0,75 mg e 1 mg): Usualmente, iniciamos com a dose de 0,5-1,5 mg a cada 12 horas. A dose deve ser ajustada de acordo com o C0 após 4 a 5 dias do início ou modificação da dose.

 Atenção: Em pacientes com cirrose hepática (Child-Pugh B ou C), a dose diária de everolimo deve ser reduzida para metade da dose inicial recomendada.

Quais são as principais indicações de prescrição dos inibidores da mTOR pelo nefrologista?

*  Transplante renal

* Complexo esclerose tuberosa

* Angiomiolipomas com linfangioleiomiomatose

Quais são os principais efeitos colaterais?

1. Retardo na cicatrização de feridas (ponto muito importante no transplante renal, principalmente em pacientes obesos)

2. Hipercolesterolemia e/ou hipertrigliceridemia

3. Leucopenia e/ou anemia e/ou plaquetopenia

4. Proteinúria (de novo ou piora da proteinúria pré-existente)

5. Úlceras orais dolorosas

6. Diarreia

7. Diabetes  

Os inibidores da mTOR são nefrotóxicos?

De forma geral, não. Contudo, é necessário ter muita atenção ao associar inibidores da calcineurina com inibidores da mTOR, pois ambas as classes são metabolizadas pelo citocromo P450 3A4, o que pode alterar a farmacocinética e farmacodinâmica. Modelos animais mostram que a associação de ciclosporina com sirolimo é nefrotóxica. Alguns estudos clínicos demonstraram piores desfechos, especialmente quando o alvo do nível sanguíneo do sirolimo é mais elevado (10-15 ng/mL). Por esse motivo, evitamos a associação dos inibidores da mTOR com os inibidores da calcineurina. Caso optemos por fazê-lo, é necessário monitorar frequentemente e almejar uma concentração sanguínea reduzida.

Quais são os benefícios dos inibidores da mTOR em relação a outros imunossupressores?

Essa classe de medicamentos possui propriedades antiproliferativas e antiangiogênicas, podendo ser uma opção para pacientes com neoplasias (doença linfoproliferativa e câncer de pele não melanoma). Outra peculiaridade dessa classe é a propriedade antiviral, sendo cada vez mais observado o efeito de redução nas taxas de infecção por citomegalovírus em transplantes renais, elegantemente demonstrado pelo grupo de transplante renal

do Hospital do Rim em São Paulo.

Os inibidores da mTOR apresentam maior risco de rejeição aguda (RA) do enxerto renal quando comparados aos inibidores da calcineurina?

Sim. As doses que demonstram um bom perfil para prevenir RA são muito elevadas, o que aumenta consideravelmente o risco de efeitos colaterais importantes. Dessa forma, esses medicamentos devem ser reservados para pacientes com baixo risco imunológico para RA.

Bibliografia:

* Pharmacology of mammalian (mechanistic) target of rapamycin (mTOR) inhibitors. UpToDate

* Transplante Renal - Manual Prático: Uso diário ambulatorial e hospitalar. Os Fármacos Imunossupressores. 2ª Edição.