A Nefropatia Membranosa (NM) é uma das formas mais prevalentes de glomerulopatia com síndrome nefrótica em todo o mundo.

O tratamento tem passado por mudanças significativas desde os trabalhos originais da década de 90, com o esquema de tratamento com ciclofosfamida de Ponticelli. Isso ocorreu porque novas drogas imunossupressoras surgiram, apresentando um perfil de toxicidade e complicações mais favoráveis, e se mostraram eficazes no controle da NM.

Sabemos que a terapia imunossupressora é fundamental para pacientes que apresentam NM com proteinúria nefrótica persistente, queda na taxa de filtração glomerular e para aqueles com altos títulos de anticorpos contra o receptor da fosfolipase A2 (anticorpo anti-PLa2r).

Estes últimos são considerados pacientes de maior risco de progressão para DRC avançada e estão mais sujeitos a complicações trombóticas.

A compreensão da fisiopatologia possibilitou a proposição de novos esquemas terapêuticos, bloqueando vias fisiopatológicas múltiplas através do uso de menores doses de drogas imunossupressoras. Essa é a premissa do esquema multitarget.

Neste esquema, três drogas com mecanismos de ação distintos e complementares são administradas em doses reduzidas para obter um efeito sinérgico e complementar. No entanto, havia uma lacuna na literatura que comparasse a eficácia da terapia multitarget (combinação de corticosteróides, ciclosporina e micofenolato de mofetil) com o regime cíclico de corticosteróides-ciclofosfamida (Ponticelli) no tratamento da Nefropatia Membranosa primária.

Pesquisadores chineses abordaram essa questão durante o período de 2020-2022, realizando uma avaliação em pacientes com NM primária, com o objetivo de investigar se a terapia multitarget era não inferior ao esquema Ponticelli em induzir a remissão da proteinúria em 12 meses e se apresentava um perfil de segurança mais vantajoso para esses pacientes. Os resultados desse estudo foram publicados no dia 12 de julho no NDT ([link](https://academic.oup.com/ndt/advance-article/doi/10.1093/ndt/gfad156/7223480)).

Metodologia

Foi um estudo unicêntrico, prospectivo e randomizado, realizado em Beijing. Os critérios de inclusão foram:

* Idade de 18 a 70 anos; 

* Taxa de filtração glomerular estimada ≥60 mL/min/1,73 m2(CKD-EPI)

*  Albumina sérica <3,0 g/dL;

*  Proteinúria nefrótica (>3,5 g/24 h, sem diminuição de >50% durante o período de observação). 

Durante pelo menos os 3 meses anteriores à randomização, todos os pacientes receberam o tratamento padrão que incluía bloqueadores do sistema renina-angiotensina, controle da pressão arterial visando um valor inferior a 130/80 mmHg, com exceções em caso de intolerância, contra indicações ou hipotensão, antes do período de triagem.

Os critérios de exclusão foram: 

* Causas secundárias de nefropatia membranosa (hepatite B e C, lúpus eritematoso sistêmico, medicamentos, doenças malignas);

* Gestante ou em período de amamentação;

* Doença infecciosa ativa incontrolável;

* Tratamento prévio com agente imunossupressor (3 meses antes da triagem), rituximabe ou qualquer outro agente biológico (6 meses antes da triagem) e pacientes que não responderam a imunossupressores anteriormente.

Os pacientes foram randomizados 1:1 e alocados no grupo ciclofosfamida cíclica ou multitarget.

Esquema ciclofosfamida: 

* Corticosteróide durante os meses 1, 3 e 5 (metilprednisolona 0,5 g por via intravenosa nos dias 1, 2 e 3, depois prednisona 0,5 mg/kg/dia por via oral dos dias 4 a 30). 

* Durante os meses 2, 4 e 6, os pacientes receberam ciclofosfamida oral ajustada para idade e função renal (1,0–2,0 mg/kg/dia por 30 dias, dose máxima de 100 mg/dia).

Esquema multitarget: 

* Prednisona oral na dose de 1 mg/kg/dia (dose máxima = 60 mg/dia) por 2 semanas, depois reduzida em 5 mg/semana. Depois que a dose foi reduzida para 30 mg/dia, ela foi mantida por 1 mês e depois diminuída em 5 mg/mês. Depois que a dose foi reduzida para 20 mg/dia, ela foi mantida por 2 meses e depois diminuída em 2,5 mg a cada 2 meses. Após redução da dose para 5 mg/dia, manteve-se por 4 meses. 

* Ciclosporina com dosagem inicial de 100 mg/dia, sendo essa dose ajustada para manter uma concentração mínima de 80–120 ng/mL.

* MMF (1 g/dia) foi administrado por 6 meses, reduzido para 0,75 g/dia por 12 meses e reduzido para 0,5 g/dia por mais 12 meses.

O desfecho primário foi o composto de remissão completa ou parcial em 12 meses. Os desfechos secundários incluíram a remissão completa em 12 meses e eventos adversos.

Resultados

Foram randomizados 78 pacientes (39 para cada grupo). A tabela abaixo apresenta as características de base dos pacientes. 


O desfecho primário de remissão completa ou parcial em 12 meses foi alcançado em 31/39 pacientes (79%) no grupo de terapia multitarget e 34/39 (87%) no grupo Ponticelli (RR 0,93; IC 95% 0,72– 1,21; P = 0,85), figura 1A.

 A remissão completa em 12 meses foi alcançada por 16 pacientes (41%) no grupo de terapia multitarget e 14 (36%) no grupo corticosteróide-ciclofosfamida, figura 1B.


A  proteinúria e as concentrações séricas de anticorpo anti-PLA2R diminuíram e a concentração sérica de albumina aumentou gradualmente em ambos os grupos durante o acompanhamento. Não houve diferenças significativas nas alterações na proteinúria, concentrações séricas de anticorpo anti-PLA2R ou concentrações de albumina entre os dois grupos (P = 0,31, 0,88 e 0,39, respectivamente, usando modelos lineares generalizados).


A prevalência de eventos adversos foi significativamente menor no grupo de terapia multitarget 46% (18 de 39) vs 74% (29 de 39); P < 0,05]. Nenhuma morte ocorreu em nenhum dos grupos. O evento adverso mais comum foi infecção (mais comumente do trato respiratório superior). A lesão renal aguda ocorreu com mais frequência no grupo de terapia multitarget; no entanto, essa diferença não foi significativa. A prevalência de hiperglicemia foi menor na terapia multitarget do que no grupo Ponticelli [0% (0 de 39) vs 28% (11 de 39); P < 0,001]

Conclusão: A terapia multitarget não é inferior ao esquema Ponticelli na indução da remissão da proteinúria em 12 meses. Além disso, a terapia multitarget teve um perfil de segurança mais favorável do que a do esquema corticosteróide-ciclofosfamida.

##### OPINIÃO NEFROATUAL

Este estudo representa um marco ao comparar diretamente o esquema Ponticelli com o esquema multitarget, que inclui ciclosporina, micofenolato e prednisona. Os resultados mostram que, em 12 meses, ambos os esquemas apresentaram eficácia semelhante, mas com a vantagem de menores efeitos adversos no esquema multitarget.

A abordagem multitarget parece ser uma escolha mais adequada, pois ataca as várias fases da resposta humoral na Nefropatia Membranosa, reduzindo os efeitos colaterais associados à citotoxicidade e à depleção leucocitária induzida pela ciclofosfamida. No entanto, é importante ressaltar que o estudo tem suas limitações, sendo unicêntrico, realizado em uma população asiática e com um tempo de seguimento relativamente curto (12 meses). Para obtermos uma resposta sustentada, seria necessário considerar estudos em longo prazo, como de 2 anos, após a suspensão da imunossupressão.

Apesar dessas ressalvas, a ideia de um novo esquema terapêutico a ser adicionado ao nosso arsenal, juntamente com o rituximab, inibidores de calcineurina e ciclofosfamida, para o tratamento da Nefropatia Membranosa com alta taxa de sucesso, é muito promissora! 😊

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