La Nefropatía Membranosa (NM) es una de las formas más prevalentes de glomerulopatía con síndrome nefrótico en todo el mundo.

El tratamiento ha experimentado cambios significativos desde los trabajos originales de la década de 1990, con el esquema de tratamiento con ciclofosfamida de Ponticelli. Esto se debe a que han surgido nuevos medicamentos inmunosupresores que presentan un perfil de toxicidad y complicaciones más favorables y que han demostrado ser eficaces en el control de la NM.

Sabemos que la terapia inmunosupresora es fundamental para los pacientes que presentan NM con proteinuria nefrótica persistente, disminución de la tasa de filtración glomerular y para aquellos con altos títulos de anticuerpos contra el receptor de la fosfolipasa A2 (anticuerpo anti-PLa2r).

Estos últimos se consideran pacientes con mayor riesgo de progresión a una ERC avanzada y son más propensos a complicaciones trombóticas.

La comprensión de la fisiopatología ha permitido proponer nuevos esquemas terapéuticos que bloquean múltiples vías fisiopatológicas mediante el uso de dosis más bajas de medicamentos inmunosupresores. Esta es la premisa del esquema multitarget.

En este esquema, se administran tres medicamentos con mecanismos de acción distintos y complementarios a dosis reducidas para obtener un efecto sinérgico y complementario. Sin embargo, había una laguna en la literatura que comparara la eficacia de la terapia multitarget (combinación de corticosteroides, ciclosporina y micofenolato de mofetilo) con el régimen cíclico de corticosteroides-ciclofosfamida (Ponticelli) en el tratamiento de la Nefropatía Membranosa primaria.

Investigadores chinos abordaron esta cuestión durante el período 2020-2022, realizando una evaluación en pacientes con NM primaria, con el objetivo de investigar si la terapia multitarget no era inferior al esquema Ponticelli en la inducción de la remisión de la proteinuria a los 12 meses y si presentaba un perfil de seguridad más ventajoso para estos pacientes. Los resultados de este estudio se publicaron el 12 de julio en NDT ([enlace](https://academic.oup.com/ndt/advance-article/doi/10.1093/ndt/gfad156/7223480)).

Metodología

Fue un estudio unicéntrico, prospectivo y aleatorizado, realizado en Beijing. Los criterios de inclusión fueron:

* Edad de 18 a 70 años;

* Tasa de filtración glomerular estimada ≥60 mL/min/1,73 m2 (CKD-EPI);

* Albúmina sérica <3,0 g/dL;

* Proteinuria nefrótica (>3,5 g/24 h, sin disminución >50% durante el período de observación).

Durante al menos los 3 meses anteriores a la aleatorización, todos los pacientes recibieron el tratamiento estándar que incluía bloqueadores del sistema renina-angiotensina, control de la presión arterial con un objetivo inferior a 130/80 mmHg, con excepciones en caso de intolerancia, contraindicaciones o hipotensión, antes del período de selección.

Los criterios de exclusión fueron:

* Causas secundarias de nefropatía membranosa (hepatitis B y C, lupus eritematoso sistémico, medicamentos, enfermedades malignas);

* Embarazo o período de lactancia;

* Enfermedad infecciosa activa incontrolable;

* Tratamiento previo con agente inmunosupresor (3 meses antes de la selección), rituximab o cualquier otro agente biológico (6 meses antes de la selección) y pacientes que no respondieron previamente a inmunosupresores.

Los pacientes fueron aleatorizados 1:1 y asignados al grupo ciclofosfamida cíclica o multitarget.

Esquema ciclofosfamida:

* Corticosteroides durante los meses 1, 3 y 5 (metilprednisolona 0,5 g por vía intravenosa en los días 1, 2 y 3, luego prednisona 0,5 mg/kg/día por vía oral desde los días 4 a 30).

* Durante los meses 2, 4 y 6, los pacientes recibieron ciclofosfamida oral ajustada por edad y función renal (1,0–2,0 mg/kg/día durante 30 días, dosis máxima de 100 mg/día).

Esquema multitarget:

* Prednisona oral en una dosis de 1 mg/kg/día (dosis máxima = 60 mg/día) durante 2 semanas, luego reducida en 5 mg/semana. Después de que la dosis se redujo a 30 mg/día, se mantuvo durante 1 mes y luego se redujo en 5 mg/mes. Después de que la dosis se redujo a 20 mg/día, se mantuvo durante 2 meses y luego se redujo en 2,5 mg cada 2 meses. Después de reducir la dosis a 5 mg/día, se mantuvo durante 4 meses.

* Ciclosporina con dosis inicial de 100 mg/día, ajustada para mantener una concentración mínima de 80–120 ng/mL.

* MMF (1 g/día) se administró durante 6 meses, se redujo a 0,75 g/día durante 12 meses y luego se redujo a 0,5 g/día durante otros 12 meses.

El resultado primario fue la remisión completa o parcial a los 12 meses. Los resultados secundarios incluyeron la remisión completa a los 12 meses y los eventos adversos.

Resultados

Se aleatorizaron 78 pacientes (39 en cada grupo). La tabla

a continuación presenta las características basales de los pacientes.


El resultado primario de remisión completa o parcial a los 12 meses se logró en 31/39 pacientes (79%) en el grupo de terapia multitarget y en 34/39 (87%) en el grupo Ponticelli (RR 0,93; IC del 95% 0,72– 1,21; P = 0,85), figura 1A.

La remisión completa a los 12 meses se logró en 16 pacientes (41%) en el grupo de terapia multitarget y en 14 (36%) en el grupo de corticosteroides-ciclofosfamida, figura 1B.


La proteinuria y las concentraciones séricas de anticuerpos anti-PLA2R disminuyeron, y la concentración sérica de albúmina aumentó gradualmente en ambos grupos durante el seguimiento. No hubo diferencias significativas en los cambios en la proteinuria, las concentraciones séricas de anticuerpos anti-PLA2R o las concentraciones de albúmina entre los dos grupos (P = 0,31, 0,88 y 0,39, respectivamente, utilizando modelos lineales generalizados).


La prevalencia de eventos adversos fue significativamente menor en el grupo de terapia multitarget (46%, 18 de 39) en comparación con el grupo Ponticelli (74%, 29 de 39); P < 0,05. No hubo muertes en ninguno de los grupos. El evento adverso más común fue la infección (más comúnmente del tracto respiratorio superior). La lesión renal aguda ocurrió con más frecuencia en el grupo de terapia multitarget; sin embargo, esta diferencia no fue significativa. La prevalencia de hiperglucemia fue menor en la terapia multitarget que en el grupo Ponticelli (0%, 0 de 39 vs. 28%, 11 de 39); P < 0,001.

Conclusión: La terapia multitarget no es inferior al esquema Ponticelli en la inducción de la remisión de la proteinuria a los 12 meses. Además, la terapia multitarget tiene un perfil de seguridad más favorable que el esquema de corticosteroides-ciclofosfamida.

##### OPINIÓN NEFROACTUAL

Este estudio representa un hito al comparar directamente el esquema Ponticelli con el esquema multitarget, que incluye ciclosporina, micofenolato y prednisona. Los resultados muestran que, a los 12 meses, ambos esquemas fueron igualmente efectivos, pero con la ventaja de tener menos efectos adversos en el esquema multitarget.

La aproximación multitarget parece ser una elección más adecuada, ya que ataca las diversas fases de la respuesta humoral en la Nefropatía Membranosa, reduciendo los efectos secundarios asociados a la citotoxicidad y a la depleción leucocitaria inducida por la ciclofosfamida. Sin embargo, es importante destacar que el estudio tiene limitaciones, ya que es unicéntrico, se realizó en una población asiática y tiene un seguimiento relativamente corto (12 meses). Para obtener una respuesta sostenida, sería necesario considerar estudios a largo plazo, de 2 años, después de suspender la inmunosupresión.

A pesar de estas limitaciones, la idea de un nuevo esquema terapéutico que se sume a nuestro arsenal, junto con el rituximab, los inhibidores de calcineurina y la ciclofosfamida, para el tratamiento de la Nefropatía Membranosa con alta tasa de éxito, ¡es muy prometedora! 😊

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