PUNTOS CLAVE

- La nefrolitiasis es una condición común que impacta en la calidad de vida y aumenta los costos en salud, sin embargo, el tratamiento no ha cambiado mucho en las últimas décadas.

- Los diuréticos tiazídicos se han utilizado clásicamente para reducir la calciuria y prevenir la recurrencia de cálculos renales de oxalato de calcio/fosfato de calcio, pero los estudios que respaldan su uso tienen limitaciones metodológicas importantes.

- El estudio NOSTONE cuestiona el beneficio clínico de la hidroclorotiazida en el tratamiento de la nefrolitiasis, no encontrándose beneficio en la prevención del resultado combinado: recurrencia sintomática y/o radiológica de los cálculos renales.

- El estudio solo observó una reducción en la recurrencia radiológica en los pacientes que utilizaron dosis más altas (25-50 mg/día). Los efectos secundarios fueron más frecuentes en el grupo de HCTZ.

- ¿Deberíamos abandonar el uso de los tiazídicos? ¡Creo que no! Los pacientes con hipercalciuria y cálculos renales pueden beneficiarse, pero este beneficio parece ser menor de lo que pensábamos, siendo necesarias dosis más altas. Por lo tanto, debemos vigilar de cerca los efectos secundarios y prestar atención al riesgo-beneficio.

## RESUMEN DEL ESTUDIO

**Hydrochlorothiazide and Prevention of Kidney-Stone Recurrence** ([link](https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2209275?query=featured_nephrology))

**Revista**: New England Journal Medicine, publicado el 02 de marzo de 2023

**¿Cuál es la importancia del estudio?**

Todos sabemos que la nefrolitiasis es una enfermedad con una alta incidencia/prevalencia y una tendencia al aumento en las últimas décadas. En la mayoría de los casos, los cálculos están compuestos por oxalato de calcio, fosfato de calcio o una mezcla de ambos. La hipercalciuria es el principal trastorno metabólico entre los pacientes con nefrolitiasis.

Los diuréticos tiazídicos son medicamentos clásicamente utilizados para prevenir la recurrencia de los cálculos renales durante más de 50 años, a menudo en dosis más altas (50-100 mg/día). Sin embargo, los estudios que respaldan su uso tienen limitaciones metodológicas significativas. Por esta razón, se diseñó el ensayo **NOSTONE _trial_,** con la intención de evaluar la dosis de hidroclorotiazida para prevenir la recurrencia de los cálculos renales.

Fue un estudio multicéntrico (12 centros en Suiza), aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo. Se seleccionaron pacientes mayores de 18 años con **≥2 episodios de cálculos renales en los últimos 10 años** (los cálculos debían contener al menos un 50% de oxalato de calcio y/o fosfato de calcio). Se excluyeron pacientes con causas secundarias o que estaban siendo tratados con otros medicamentos que pudieran interferir en la formación de los cálculos. Los pacientes recibieron orientación dietética para la prevención de la nefrolitiasis.

Un total de **416 pacientes** fueron asignados al azar en una proporción de 1:1:1:1, es decir, 102 pacientes recibieron placebo, 105 HCTZ 12,5 mg/día, 108 HCTZ 25 mg/día y 101 HCTZ 50 mg/día, y fueron seguidos durante tres años. En el momento de la asignación al azar, los pacientes se sometieron a una tomografía computarizada renal de baja dosis y se les hizo un seguimiento trimestral por teléfono. Se realizó una asignación al azar basada en el número de episodios previos (en los últimos 10 años), es decir, aquellos con un mayor riesgo de recurrencia.

**Resultado primario estudiado**: evaluar la respuesta a la dosis en el compuesto de recurrencia de síntomas y recurrencia radiológica.

**Recurrencia sintomática**: salida de un cálculo visible por la vía urinaria o necesidad de intervención quirúrgica para eliminar un cálculo (ya sea sintomático o no).

**Recurrencia radiológica** (evaluado mediante imágenes al final del seguimiento): aparición de un nuevo cálculo o crecimiento de cálculos preexistentes en la TC desde el inicio del estudio.

**Resultados secundarios**: recurrencia sintomática o radiológica, cambios metabólicos en las pruebas de laboratorio, cambios en la saturación de oxalato de calcio/fosfato de calcio y en el equilibrio de solubilidad, así como efectos adversos.

Resultados

La población del estudio estuvo compuesta por pacientes con una mediana de edad de 49 años, en su mayoría hombres (80%) y de raza blanca. El número de episodios de cálculos renales antes de la asignación al azar fue de 3, y el 33% de los pacientes tenía un historial de ≥ 04 crisis en los últimos 10 años. La mayoría (63%) tenía hipercalciuria (excreción de > 200 mg/día de calcio) al comienzo del estudio. En el seguimiento de 2,9 años, el 93% de los pacientes completaron el estudio y se consideró que la adherencia fue satisfactoria.

El resultado primario de recurrencia de síntomas y/o radiológica **no fue diferente entre los pacientes del grupo placebo y los que tomaron HCTZ**. Se observó en el 59% del grupo placebo, el 59% del grupo HCTZ 12,5 mg, el 56% del grupo HCTZ 25 mg y el 49% del grupo HCTZ 50 mg. En otras palabras, no se encontró evidencia de que el HCTZ previene la recurrencia de cálculos renales, HR: **0,98** (IC del 95%, 0,87-1,09, p=0,66), independientemente de la dosis de HCTZ o del análisis de subgrupos.


Imagen extraída del artículo [DOI: 10.1056/NEJMoa2209275](10.1056/NEJMoa2209275)

En la evaluación de los desenlaces secundarios, se observó una menor tasa de recurrencia radiológica en el grupo HCTZ-25mg (32%) y el grupo HCTZ-50mg (34%) en comparación con el grupo placebo (49%), con una OR (odds ratio) de 0,49 (IC 95%: 0,29-0,98) y 0,54 (IC 95%: 0,29-0,98), respectivamente. En la evaluación metabólica, los pacientes que recibieron HCTZ tuvieron niveles más bajos de excreción de calcio en la orina, pero no hubo diferencia en la sobresaturación de oxalato de calcio y/o fosfato de calcio.

La recurrencia sintomática fue igual en todos los grupos, pero la recurrencia radiológica fue menor en los grupos tratados con HCTZ en dosis de 25-50mg/día. Además, se observó una reducción en la calciuria en los pacientes que tomaron HCTZ, aunque no se observaron diferencias en las tasas de sobresaturación de cálculos que contenían calcio. También se observó una tendencia hacia una menor excreción urinaria de citrato y un aumento en la excreción de oxalato en los pacientes que tomaron HCTZ, factores que podrían contrarrestar los posibles beneficios del HCTZ.

Se observó un aumento de los efectos adversos en el grupo que recibió HCTZ, como diabetes, hipocalemia, gota y aumento de la creatinina, pero no hubo diferencias en eventos graves.

**OPINIÓN NEFROATUAL**

Este fue un estudio bien diseñado para evaluar el papel de la HCTZ en la prevención de la recurrencia de cálculos renales, y no se observó un efecto protector del medicamento, incluso en dosis más altas (50mg). Esto plantea dudas sobre el beneficio real de los tiazídicos para prevenir la recurrencia de la nefrolitiasis.

¿Deberíamos dejar de usar tiazídicos en el tratamiento de la nefrolitiasis? **Creo que no**. El estudio mostró una reducción en la calciuria con el uso de HCTZ, y tal vez debamos considerar su uso en pacientes con hipercalciuria, pero se requieren dosis más altas. Sin embargo, debemos ser cautelosos con los efectos secundarios, como la hiponatremia, hipocalemia, hipercalcemia, hiperuricemia, dislipidemia e hiperglucemia. Además, 7 de los 10 estudios anteriores mostraron beneficios del uso de tiazídicos en la nefrolitiasis, y un metaanálisis también fue positivo, por lo que será necesario un mayor debate en la comunidad científica.

Una limitación importante del estudio fue que **NO** se utilizó la calciuria como criterio de inclusión. Los tiazídicos suelen usarse en pacientes con nefrolitiasis e hipercalciuria, por lo que la exclusión de pacientes sin hipercalciuria podría haber subestimado la protección de los tiazídicos.

Otra limitación importante del estudio fue el tiempo de seguimiento, por lo que no podemos descartar la posibilidad de un beneficio en pacientes con un uso más prolongado (> 3 años), ya que se necesitaría un seguimiento más largo para observar un beneficio, reduciendo la interferencia de los cálculos ya formados.

Este estudio ha resaltado la necesidad de nuevas terapias para tratar una afección tan común. Creo que es demasiado pronto para dejar de usar la HCTZ, especialmente en pacientes con hipercalciuria, pero ciertamente en pacientes que experimenten efectos secundarios significativos, no debemos insistir en mantener o aumentar la dosis de HCTZ.