### PUNTOS CLAVE
- Los iSGLT2 son medicamentos de primera línea en pacientes con DM2 y ERC con una TFGe ≥ 20 ml/min/1,73m².
- Este fue un estudio del mundo real que buscó evaluar los riesgos asociados con el tratamiento de los iSGLT2.
- En comparación con los RA-GLP1, los iSGLT2 presentaron un mayor riesgo de fracturas no vertebrales, amputaciones de miembros inferiores e infecciones genitales.
- En comparación con los inhibidores DPP-4, los iSGLT2 no presentaron un mayor riesgo de fracturas o amputaciones, pero persistió el riesgo de infecciones genitales.
- A pesar del posible riesgo de fracturas no vertebrales y amputación de miembros inferiores, el riesgo absoluto es bajo. Por otro lado, los beneficios cardiovasculares y renales son mayores.
- Un aprendizaje es que en los pacientes a los que prescribimos los iSGLT2 debemos prestar más atención a la evaluación y tratamiento de los pies diabéticos y evaluar mejor el riesgo de fracturas.
Los iSGLT2 se consideran un tratamiento de primera línea en pacientes con DM2 (Diabetes Mellitus tipo 2) y DRC (Enfermedad Renal Crónica) con una TFGe (tasa de filtración glomerular estimada) ≥ 20 ml/min/1,73m². A pesar de los beneficios en la protección cardiovascular y renal, su uso en la práctica clínica aún está por debajo de lo esperado.
En los Estados Unidos, se estima que solo el 6% de los pacientes que tienen indicación están utilizando estos medicamentos, lo cual es preocupante dada la elevada probabilidad de enfermedad cardiovascular y progresión de la DRC.
Una de las posibles explicaciones de la baja prescripción por parte de los médicos es el riesgo de cetoacidosis diabética, fracturas, amputaciones y infecciones genitales asociadas con estos medicamentos.
Este estudio tuvo como objetivo evaluar los datos de seguridad de los iSGLT2 en la población con DRC.
## RESUMEN DEL ESTUDIO
**Artículo**: Safety of Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors in Patients with CKD and Type 2 Diabetes: Population-Based US Cohort Study ([**link**](https://journals.lww.com/cjasn/Fulltext/2023/05000/Safety_of_Sodium_Glucose_Cotransporter_2.9.aspx))
**Revista**: CJASN, Mayo de 2023
**Metodología**
El estudio se realizó utilizando una base de datos estadounidense (US health: CDM, IBM y Medicare Free-for-Service). Se evaluaron pacientes mayores de 18 años que tenían enfermedad renal crónica (etapas 3-5) y DM2.
Se seleccionaron pacientes que comenzaron a utilizar **iSGLT2** (dapagliflozina, canagliglozina, empagliflozina o ertugliflozina) o **análogos del receptor GLP1** (liraglutida, dulaglutida, semaglutida, exenatida, albiglutida o lixisenatida) entre 2013 y 2021.
Los análogos del receptor RA-GLP1 se utilizaron como grupo de comparación activa, ya que también reducen los eventos cardiovasculares y tienen un perfil clínico de indicación similar.
**Resultados de seguridad evaluados**
- Cetoacidosis diabética
- Fracturas no vertebrales
- Amputación de miembros inferiores
- Infecciones genitales
- Hipovolemia
- Hipoglucemia grave
- Lesión renal aguda (IRA)
- Infección urinaria grave
Para análisis específicos, se excluyeron a pacientes con antecedentes de fracturas no vertebrales o amputación de miembros.
Para evaluar el potencial efecto de los RA-GLP-1, se realizó una comparación estratificada de los iSGLT2 con los inhibidores DPP-4.
Se llevó a cabo un análisis específico de los iSGLT2 _vs_. RA-GLP1 entre los diferentes tipos de fracturas no vertebrales (cadera, húmero, pelvis, radio y cúbito).
Se incluyeron un total de 96.128 pacientes con DRC y DM2, de los cuales 32.192 comenzaron a utilizar iSGLT2 y 63.936 RA-GLP1, y se realizó un equilibrio para los análisis comparativos.
Después del _propensity score_ 1:1:
- Grupo iSGLT2 = 28,847
- Grupo RA-GLP1 = 28,847
**Características basales:** Edad media de 72 años, 56% hombres y 64% blancos. Entre los usuarios de iSGLT2, empagliflozina fue la más utilizada (51%), seguida por canagliflozina (35%) y dapagliflozina (14%). Entre los usuarios de RA-GLP1, dulaglutida fue la más utilizada (40%), seguida por liraglutida (33%) y semaglutida (13%).
Cuando se compararon con los pacientes que comenzaron con RA-GLP1, los pacientes que comenzaron con iSGLT2 mostraron:
- **Mayor riesgo** de fractura no vertebral (HR, 1.30; IC 95%, 1.03 - 1.65), con una diferencia de incidencia de 2.13 (IC 95%, 0.28 - 3.97) eventos por cada 1000 personas-año.
- **Mayor riesgo** de amputación de miembros inferiores (HR, 1.65; IC 95%, 1.22 - 2.23), con una diferencia de incidencia de 2.46 (IC 95%, 1.00 - 3.92) eventos por cada 1000 personas-año.
Diferencia de incidencia de 2.46 (IC 95%, 1.00 - 3.92) eventos por cada 1000 personas-año.
- **Mayor riesgo** de infecciones genitales (HR, 3.08; IC 95%, 2.73 - 3.48); diferencia de incidencia de 41.26 (IC 95% , 37.06 a 45.46) eventos por cada 1000 personas-año.
- **Menor riesgo** de lesión renal aguda (IRA) (HR, 0.93; IC 95%, 0.87 - 0.99); diferencia de incidencia de 75 (IC 95%, 213.69 - 0.20) eventos por cada 1000 personas-año.
Riesgo similar de:
- Cetoacidosis diabética (HR, 1.07; IC 95%, 0.74 - 1.54)
- Hipovolemia (HR 0.99, IC 95%; 0.86 - 1.14)
- Hipoglucemia severa (HR 1.08; IC 95%, 0.92 - 1.26)
- Infección urinaria severa (HR 1.02; IC 95%, 0.87 - 1.19)
La incidencia acumulativa de los eventos (amputación, infección genital y fracturas no vertebrales) ocurrió en los primeros 6 meses de evaluación.
Cuando se realizó la comparación entre los pacientes que **iniciaron iSGLT2 _vs_. los que iniciaron DPP-4**, se observó que todavía existía un riesgo elevado de infección genital (HR, 2.75; 95% IC, 2.41 - 3.15). Sin embargo, **NO** se observó un aumento en el riesgo de amputación de miembros inferiores (HR, 1.13; IC 95%, 0.82 - 1.56) y fracturas (HR, 0.87; IC 95%, 0.68 - 1.12).
## OPINIÓN DE NEFROATUAL
Este estudio de base poblacional evaluó el uso en el mundo real de los iSGLT2 y los RA-GLP1 en la población con enfermedad renal crónica (DRC) y diabetes tipo 2 (DM2).
A simple vista, podríamos pensar **solamente** que en comparación con los RA-GLP1, los iSGLT2 están asociados con un **mayor riesgo de fracturas no vertebrales, amputación de miembros inferiores e infecciones genitales**.
Sin embargo, no se observó un aumento en el riesgo de fracturas no vertebrales y amputaciones cuando se compararon los pacientes que usaron iSGLT2 con aquellos que utilizaron inhibidores DPP-4. Este dato puede interpretarse como que posiblemente los RA-GLP1 protegen contra las amputaciones y no que los iSGLT2 aumenten el riesgo. Vale la pena leer este editorial ([**link**](https://journals.lww.com/cjasn/Fulltext/2023/05000/Relative_and_Absolute_Risks_of_Adverse_Events_with.4.aspx)).
De manera más objetiva, a pesar de que existe un mayor riesgo de amputaciones y fracturas no vertebrales, **el riesgo absoluto fue muy bajo**, con 2.1 episodios de amputación y 2.5 episodios de fracturas por cada 1000 pacientes que recibieron iSGLT2 en comparación con RA-GLP1.
Si comparamos esto con los beneficios renales y cardiovasculares encontrados en los grandes ensayos clínicos CREDENCE, DAPA-CKD y EMPA-KIDNEY, donde la reducción absoluta de eventos renales y cardiovasculares fue de 18, 29 y 21 por cada 1000 pacientes-año, respectivamente.
A pesar de los riesgos de fracturas y amputaciones descritos, **NO** debemos simplemente evitar el uso de iSGLT2, ya que es probable que los beneficios superen los riesgos. Sin embargo, definitivamente **debemos prestar más atención al examen clínico de los pacientes con pies diabéticos y riesgo de fracturas, así como a los pacientes que ya tienen antecedentes.**
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