Artículo de revisión publicado en Kidney International Reports ([enlace](https://www.kireports.org/article/S2468-0249(22)01816-2/fulltext))
La Glomeruloesclerosis Segmentaria y Focal (GESF) se entiende actualmente como un patrón de lesión glomerular y no como una enfermedad. Es decir, cuando identificamos este hallazgo histológico en una biopsia renal, significa simplemente el comienzo de un proceso cuyo objetivo es identificar una causa subyacente específica y, eventualmente, tratable.
Por lo tanto, para tomar decisiones sobre el tratamiento de manera más apropiada, debemos basarnos en la clasificación de esta entidad clínica.
Actualmente, la clasificación se basa en la integración de la historia clínica, los resultados de laboratorio, la biopsia renal y los resultados de pruebas genéticas. Así, podemos dividir la GESF en 4 categorías:
- **Inmunológica**, debido a un probable factor circulante de permeabilidad (definida como primaria);
- **Secundaria** a un proceso sistémico conocido por causar GESF (incluyendo GESF mal adaptativa, viral o inducida por drogas);
- **Genética**, causada por una mutación genética en un podocito o en una proteína de la membrana basal glomerular.
- **Indeterminada**, que ocurre en ausencia de una causa identificable pero que parece no estar relacionada con un factor de permeabilidad circulante.
Sabemos que en teoría parece fácil, pero en la práctica tenemos muchas dudas y los pacientes que presentan la forma indeterminada pueden tener causas genéticas o secundarias no identificadas. Otro complicador es que las alteraciones histológicas en la microscopía óptica no distinguen estas categorías y muchas veces la microscopía electrónica no está disponible.
### ALGUNAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS PUEDEN DIFERENCIAR PATRONES
Los pacientes con GESF primaria generalmente presentan proteinuria de inicio abrupto y síndrome nefrótico evidente con borramiento difuso del proceso podocitario en la microscopía electrónica.
La glomerulomegalia es muy común en la GESF secundaria a la obesidad, la nefropatía de reflujo y en individuos con bajo peso al nacer, pero también puede observarse en la enfermedad primaria.
La GESF genética puede tener variaciones clínico-patológicas, pero es más común en pacientes con antecedentes familiares de enfermedad glomerular y en aquellos resistentes a los glucocorticoides.
### TRATAMIENTO SEGÚN KDIGO
El KDIGO actualizado en 2021 recomienda el tratamiento de soporte para todos los pacientes con proteinuria persistente con el uso de IECA/BRA, control de la presión arterial y restricción de sodio en la dieta. Aunque el bloqueo del RAAS reduce la proteinuria en pacientes con GESF, se necesitan otros agentes para lograr la remisión sostenida.
El KDIGO también recomienda que los pacientes con características clínicas e histológicas de GESF primaria, incluida la presencia de síndrome nefrótico, deben ser tratados con inmunosupresión (inicialmente con altas dosis de glucocorticoides) como terapia de primera línea. Los pacientes que no responden a los glucocorticoides o aquellos con contraindicaciones para su uso son tratados con inhibidores de la calcineurina.
El uso de los iSGLT2 ha surgido como una clase atractiva de agentes de soporte utilizados en conjunto con inhibidores del SRAA para todo el espectro de proteinuria en la enfermedad renal. Sin embargo, se necesitarán estudios futuros para definir mejor el beneficio de los iSGLT2 en la GESF. Una clase de medicamentos que se puede considerar para la terapia de soporte son los antagonistas de los receptores de mineralocorticoides no esteroides. Estos agentes tienen propiedades antiinflamatorias y antifibróticas. El principal agente es la finerenona (ahora aprobada por la FDA para la enfermedad renal diabética).
Terapias alternativas como el micofenolato mofetil, ACTH o el rituximab se han utilizado a lo largo del tiempo con diferentes grados de éxito, pero su eficacia aún es discutible y, por lo tanto, no se han incluido en las pautas actuales. Las terapias extracorpóreas, como la plasmaféresis, la inmunoadsorción y la aféresis, pueden desempeñar un papel como terapia adyuvante para pacientes que no responden a los esteroides y otros agentes inmunosupresores.
Para aquellos pacientes con GESF secundaria, el tratamiento se enfoca en la condición subyacente.
### TERAPIAS EMERGENTES PARA EL TRATAMIENTO DE LA GESF
A pesar de los avances en la investigación traslacional y el aumento del conocimiento sobre la patogénesis de la GESF, todavía faltan terapias dirigidas y las estrategias de tratamiento no han cambiado significativamente en las últimas décadas.
Sin embargo, recientemente ha habido un notable aumento en las terapias emergentes dirigidas a cascadas de señalización patogénicas específicas. Se proporciona un resumen de los ensayos clínicos recientes y en curso para la GESF en la Tabla 1, así como la fecha prevista para la finalización del estudio.
En la figura 2 a continuación, se describen las diversas opciones terapéuticas según su mecanismo de acción y clase.
Queremos destacar los **inhibidores de la endotelina-1**, que ya se han mostrado beneficiosos de manera sinérgica cuando se utilizan junto con IECA/BRA. Esta clase de medicamentos actúa reestructurando el citoesqueleto podocitario. El **Sparsentan** y el **Atrasentan** son los medicamentos más estudiados actualmente.
En marzo de 2023 se publicó un artículo en el New England Journal of Medicine que utilizó el **Inaxaplin**, que inhibe la función del canal APOL1 presente como alelo
de riesgo para la progresión de la GESF.
## OPINIÓN NEFROACTUAL
La GESF sigue siendo un patrón histológico de difícil tratamiento y con un mal pronóstico renal. Muchos efectos secundarios de los corticoides, GESF genética no diagnosticada y causas secundarias que se presentan de manera subnefrótica son los principales desafíos para el tratamiento de este patrón histológico.
Afortunadamente, la nueva clasificación ha separado estas condiciones con el mismo patrón histológico y la comprensión de la fisiopatología permite el uso de medicamentos dirigidos para el tratamiento.
De todas las clases de medicamentos, creo que las más prometedoras son: los **inhibidores de la endotelina-1** (que ya se están probando en ensayos clínicos más grandes y que han demostrado reducción de la proteinuria en otras glomerulopatías como la IgA), los **iSGLT2**, que ya están disponibles en el mercado como agentes anti-proteinúricos, y el **Inaxaplin**, que en estudios de fase 2 se ha mostrado potente en la reducción de la proteinuria a través de APOL1.
¡Quién sabe en un futuro cercano podamos diagnosticar de manera más precisa y tengamos mejores medicamentos para tratar la GESF!
¡Así es como todos esperamos!
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