### PUNTOS CLAVE
- Siempre es importante recordar optimizar las medidas de control de la presión arterial, el uso de IECA/BRA y cambios en el estilo de vida (restricción de sodio en la dieta, dejar de fumar, control de peso y actividad física).
- El tratamiento inmunosupresor se reserva para los pacientes de alto riesgo de progresión de la enfermedad renal.
- Consideramos pacientes de alto riesgo a aquellos con proteinuria ≥1 g/día a pesar del tratamiento de soporte optimizado durante > 3 meses.
- Siguiendo el ensayo TESTING de 2022: para pacientes con proteinuria superior a 1 g, se sigue el esquema con dosis reducida, equivalente a prednisona 0,5 mg/kg hasta un máximo de 40 mg/día, con reducción de 5 mg al mes).
[Finalmente, ¿debemos o no usar corticoides en pacientes con nefropatía por IgA (NIgA) de alto riesgo?](#)
###### Esta pregunta siempre nos surge, ya que después de 2 grandes ensayos realizados en 2015, el [STOP IgA](https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1415463) y el [Ensayo TESTING](https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2646717) en 2017, surgieron dudas sobre los riesgos relacionados con esta terapia.
**Recordemos brevemente los ensayos anteriores:**
[**STOP IgA**](https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1415463)
En este estudio, se randomizaron 162 pacientes de alto riesgo (proteinuria 0,75-3,5 g y TFG > 30 mL/min/1,73 m2, incluso después de un tratamiento de soporte durante 6 meses) para recibir terapia de soporte o terapia inmunosupresora durante 3 años.
- Terapia de soporte: inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona y control de la presión arterial < 125 x 75 mmHg.
- Terapia inmunosupresora
- **TFG > 60 mL/min/1,73 m2:** 6 meses (metilprednisolona, administrada por vía intravenosa a una dosis de 1 g al día durante 3 días al comienzo de los meses 1, 3 y 5; y prednisolona oral a una dosis de 0,5 mg por kilo durante 48 horas en los otros días).
- **TFG > 30-59 mL/min/1,73 m2**: ciclofosfamida oral 1,5 mg/kg/d durante 3 meses, seguido de azatioprina a una dosis de 1,5 mg/kg/d durante los meses 4 a 36, además de prednisolona oral a una dosis de 40 mg al día, reducida a 10 mg al día durante los primeros 3 meses, 10 mg al día durante los meses 4 a 6 y 7,5 mg al día durante los meses 7 a 36.
El **resultado primario** fue la remisión clínica completa: relación proteína-creatinina <0,2 y una disminución de la TFG < 5 mL/min/1,73 m2 desde el inicio y una disminución de la TFG < 15 mL/min/1,73 m2 al final del estudio.
Los resultados de este estudio mostraron:
- 4 pacientes lograron la remisión clínica completa (5%) en el grupo de cuidados de soporte, en comparación con 14 (17%) en el grupo de inmunosupresión (P = 0,01).
- Sin embargo, el 28% en el tratamiento de soporte y el 26% en el grupo de inmunosupresión experimentaron una disminución de la TFG de al menos 15 mL/min/1,73 m2 (P = 0,75).
- No hubo una diferencia significativa en la disminución anual de la TFG entre los dos grupos.
- Como era de esperar, más pacientes en el grupo de inmunosupresión que en el grupo de cuidados de soporte tuvieron infecciones graves, hiperglucemia y ganancia de peso de más de 5 kg en el primer año de tratamiento, y un paciente en el grupo de inmunosupresión murió de sepsis.
La conclusión fue que **añadir terapia inmunosupresora a los cuidados intensivos de soporte en pacientes con NIgA de alto riesgo no mejoró significativamente los resultados** y durante el período de 3 años del estudio, se observaron más efectos adversos entre los pacientes que recibieron terapia inmunosupresora, sin cambios en la disminución de la TFG. Es decir, hubo una mejora en la proteinuria sin mejora en la TFG.
[**Ensayo TESTING**](https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2646717)
Este ensayo clínico aleatorio, multicéntrico, doble ciego y controlado con placebo evaluó a pacientes con NIgA que mantenían una proteinuria >1g y una TFG de 20-100 mL/min/1,73 m2 después del control con IECA/BRA y la hipertensión durante 3 meses.
En este estudio, los pacientes se asignaron al azar en una proporción de 1:1 para comenzar metilprednisolona oral (0,6-0,8 mg/kg/día; máximo, 48 mg/día) o placebo correspondiente durante 2 meses, con un posterior desescalamiento de 4 a 6 meses.
El resultado primario compuesto fue una TFG < 15 mL/min/1,73 m2, muerte por enfermedad renal o una disminución del 40% en la TFG basal. Los resultados predefinidos de seguridad fueron infecciones graves, diabetes nueva, hemorragia gastrointestinal, fractura/osteonecrosis y eventos cardiovasculares. Se estimó un seguimiento medio necesario de 5 años.
Sin embargo, después de la asignación aleatoria de 262 participantes, el reclutamiento se detuvo debido al exceso de eventos adversos graves que ocurrieron en 20 participantes (14,7%) del grupo de metilprednisolona frente a 4 (3,2%) en el grupo de placebo (P = 0,001), principalmente debido a un exceso de infecciones graves, incluyendo 2 muertes.
Sin embargo, el resultado renal primario ocurrió en 8 participantes (5,9%) en el grupo de metilprednisolona frente a 20 (15,9%) en el grupo de placebo (P = 0,02). Como conclusión de este estudio, tuvimos que, entre los pacientes con NIgA y una proteinuria de 1 g/día o más, la metilprednisolona oral se asoció con un aumento del riesgo de eventos adversos, principalmente infecciones. Aunque los resultados fueron consistentes con un beneficio potencial, no se pueden obtener conclusiones definitivas sobre el beneficio del tratamiento debido al cierre del ensayo.
Ahora llegamos al [**ensayo TESTING 2022**](https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2792252).
A partir de estos resultados, los investigadores modificaron el protocolo, y los participantes se asignaron al azar posteriormente en una proporción para recibir **metilprednisolona oral 0,4 mg/kg/día, máximo 32 mg/día, con reducción de 4 mg/día/mes y adición de profilaxis antibiótica para la neumonía por Pneumocystis para los participantes posteriores (sulfametoxazol-trimetoprima 400/80 mg)**.
El tratamiento completo duró de 6 a 9 meses, dependiendo de la dosis inicial. El resultado primario fue un compuesto de **disminución del 40% en la TFG, insuficiencia renal (diálisis, trasplante) o muerte por enfermedad renal**. La TFG mínima se estableció en 30 mL/min/1,73 m2. Después de reclutar a 262 pacientes hasta 2017, los investigadores decidieron reclutar a otros 240 participantes para recibir el nuevo régimen.
En el resultado combinado (2012-2019), se rastrearon un total de 950 pacientes potencialmente elegibles en 67 lugares de Australia (6 lugares), Canadá (8 lugares), China (41 lugares), India (6 lugares) y Malasia (6 lugares). En total, se asignaron aleatoriamente a **503 participantes** (257 al grupo de metilprednisolona y 246 al grupo de placebo), incluyendo a **262 según el protocolo original de dosis completa y 241 según el protocolo de dosis reducida**.
La edad media de los participantes fue de **38 años**, el 39% eran mujeres, la media de la TFG inicial fue de **61,5 mL/min/1,73 m2** y la media de la **proteinuria de 24 horas fue de 2,46 g por día**. En comparación con los inscritos en la cohorte de dosis completa, los participantes en la cohorte de dosis reducida tenían menos probabilidades de ser de China (95% vs. 51%) y tenían un índice de masa corporal más alto, una TFG más alta, un tiempo medio más largo desde la biopsia renal diagnóstica y menos atrofia tubular y fibrosis en esa biopsia. Los pacientes fueron seguidos durante una media de 4,2 años (5,7 para la dosis alta y 2,6 años para la dosis reducida).
El resultado primario ocurrió con menos frecuencia en el grupo de metilprednisolona que en el grupo de placebo (74 \[28,8%\] vs. 106 \[43,1%\]; HR, 0,53 \[IC 95%, 0,39-0,72\]; P < 0,001; con una diferencia de tasa de eventos anuales, **-4,8% al año** \[IC 95%, -8,0% a -1,6%\] **(Figura A).**
El riesgo de insuficiencia renal dialítica o trasplante fue significativamente menor en el grupo de metilprednisolona que en el grupo de placebo (50 \[19,5%\] vs. 67 \[27,2%\]; HR, 0,59 \[IC 95%, 0,40- 0,87\]; P = 0,008; con una diferencia anual de la tasa de eventos, **-2,9% al año** \[IC 95%, -5,4% a -0,3%\] **(Figura B).**
Después de evaluar por separado las dos cohortes (alta y baja dosis), el beneficio del uso de corticosteroides se mantuvo.
La tasa anual de disminución de la TFG fue de 2,50 mL/min/1,73 m2 por año en el grupo de metilprednisolona en comparación con 4,97 mL/min/1,73 m2 por año en el grupo de placebo (diferencia media, 2,46 mL/min/1,73 m2 por año \[IC 95%, 0,94-3,99\]; P = 0,002).
En el análisis de subgrupos, el efecto se mantuvo, con excepción de la población **mayor de 50 años y con un mayor beneficio en la población no china**.
En cuanto a los efectos secundarios, se informaron eventos adversos graves (EAG) en 28 participantes (10,9%) en el grupo de metilprednisolona en comparación con 7 (2,8%) en el grupo de placebo (tabla a continuación), principalmente debido al exceso de hospitalizaciones (25 vs. 7) e infecciones graves (17 vs. 3).
El **exceso de eventos** se observó principalmente con el régimen de dosis completa de metilprednisolona en comparación con los participantes asignados al azar para recibir placebo durante ese período de estudio (22 vs. 4), en lugar del régimen de dosis reducida en comparación con los participantes en el grupo de placebo asignados al azar en ese momento (6 vs. 3). Cuatro eventos adversos graves fueron fatales, todos relacionados con la infección y en el grupo de metilprednisolona (1,6%), incluyendo 3 en el protocolo de dosis alta (2,2%) y 1 en el protocolo de dosis reducida (0,8%).
En este ensayo clínico aleatorio de pacientes con NIgA y una proteinuria > 1 g por día, el tratamiento con metilprednisolona durante 6-9 meses, en comparación con el placebo, redujo significativamente el riesgo de un resultado compuesto de disminución de la función renal, enfermedad renal crónica dialítica/trasplante o muerte debido a enfermedad renal.
Sin embargo, la incidencia de eventos adversos graves aumentó con la metilprednisolona y el régimen de dosis reducida tuvo menos eventos adversos en comparación con el régimen de dosis completa.
En general, estos datos sugieren que un curso de 6 a 9 meses de terapia con corticosteroides orales protege eficazmente la función renal en personas con NIgA y que este beneficio puede lograrse con un protocolo de dosis reducida con menor riesgo de eventos adversos.
Aunque este estudio incluyó una gran proporción de participantes de China, para quienes se han propuesto diferentes pronósticos y/o respuestas terapéuticas, no hubo evidencia de pérdida de eficacia en el beneficio renal en pacientes no chinos.
El aumento del riesgo de infecciones se mitigó con la reducción de la dosis y la adición de profilaxis antibiótica con sulfametoxazol-trimetoprima, lo que resultó en una menor incidencia de eventos adversos graves en los grupos de dosis reducida después de que se realizaron estos cambios.
Este estudio fue el estudio más grande sobre NIgA hasta la fecha y proporcionó evidencia más precisa que los ensayos anteriores sobre los beneficios y riesgos de este tratamiento. La naturaleza doble ciega de la intervención, así como el seguimiento largo y riguroso, redujo el riesgo de sesgo, y al ser multicéntrico e internacional, aumentó su capacidad de generalización.
Sin embargo, la mayoría de los participantes eran chinos. La dosis de metilprednisolona utilizada en el protocolo original aumentó el riesgo de eventos adversos y se modificó el ensayo.
## OPINIÓN NEFROATUAL
Después de estos estudios, queda más claro que la terapia inmunosupresora tiene un efecto beneficioso, ya sea en la proteinuria, en la progresión de la disfunción renal y en resultados duros, como el inicio de la terapia renal sustitutiva (TRS) y la muerte por causa renal. Sin embargo, los riesgos de la terapia no son nulos y debemos administrarla con precaución, especialmente en pacientes con comorbilidades asociadas.
Los pacientes con una TFG <30 mL/min, diabéticos, obesos, con osteoporosis y con infecciones latentes no deben someterse al tratamiento con esteroides según el KDIGO 2021 de glomerulopatías. En este caso, se puede agregar un inhibidor del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2).
En los ensayos clínicos aleatorizados en los que se utilizaron inmunosupresores, no se evaluó el uso de iSGLT2 antes de la asignación aleatoria. Creemos que la adición de esta clase de medicamentos a los IECA/BRA puede reducir el número de pacientes con alto riesgo y puede ser una estrategia antes de utilizar los inmunosupresores.
Para pacientes con una proteinuria superior a 1 g, seguimos el esquema con dosis reducida, como se hizo en el **ensayo TESTING de 2022** (pero usamos prednisona 0,5 mg/kg hasta un máximo de 40 mg/día, con reducción de 5 mg al mes).
Ya existen otras terapias más seguras, como la budesonida oral, los inhibidores de la endotelina y los anticuerpos monoclonales, que se pueden agregar al tratamiento estándar con IECA/BRA e iSGLT2. ¿Quién sabe si tendremos estudios con terapias combinadas pronto?
¿Y tú? ¿Usas la dosis reducida de corticoide en la IgA?
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